La bioquímica del arsénico se refiere a los procesos por los que los seres vivos pueden modificar químicamente el arsénico o sus compuestos, como el arseniato. El arsénico es un elemento moderadamente abundante en la corteza terrestre, y a pesar de que muchos de sus compuestos son tóxicos, existen numerosos organismos capaces de metabolizar compuestos orgánicos e inorgánicos de arsénico y de producir una amplia variedad de compuestos organoarsénicos; otros elementos, como el selenio, combinan también un papel biológico y efectos nocivos. La bioquímica del arsénico es objeto de interés debido a la presencia de muchos compuestos tóxicos de arsénico en algunos acuíferos, con efectos potenciales en la salud de millones de personas.Elke Dopp, Andrew D. Kligerman and Roland A. Diaz-Bone Organoarsenicals. Uptake, Metabolism, and Toxicity 2010, Royal Society of Chemistry. ISBN 978-1-84973-082-2.
Fuentes de arsénico
Compuestos de organoarsénico en la naturaleza
La posibilidad de que el arsénico sea un nutriente benéfico por debajo de los niveles normales de exposición de los organismos vivos está sujeta a investigación. Los lagos que contienen una cantidad sustancial de arsénico inorgánico disuelto albergan biota tolerante al arsénico y existen bacterias y hongos capaces de metabolizar el arsénico inorgánico.
Entre los compuestos organoarsenicales encontrados en la naturaleza están la arsenobetaína y la arsenocolina,Arsenocholine - Structure and Data presentes en muchos organismos marinos. Estos compuestos pueden formar parte de nucleósidos que contienen las base adenina y adenosina. Varias de las moléculas organoarsenicales surgen por medio de los procesos de metilación. Por ejemplo, el moho Scopulariopsis brevicaulis y otros microorganismos producen la trimetilarsina o gas de Gosio, intensamente maloliente, en presencia de compuestos inorgánico del arsénico.
La arsenobetaína puede encontrarse en mariscos y algas, y, en mayores concentraciones, en hongos. La ingesta promedio de arsenobetaína en el ser humano varía entre 10 y 50 µg por día, pero puede alcanzar los 1000 µg después del consumo de pescado u hongos; sin embargo este compuesto del arsénico no es tóxico.
Vida basada en el arsénico En un estudio de la bacteria GFAJ-1 se postuló la teoría de que el arsénico podría reemplazar al fósforo en el ADN o en el ARN. Sin embargo, no se ha podido hallar ningún indicio de que esto ocurra en la naturaleza, a pesar de la similitud estructural del arseniato y el fosfato y la teoría se considera refutada.
Compuestos de arsénico antropogénicos Los principales compuestos de arsénico antropogénicos (generados por el hombre) se encuentran en los deshechos del tratamiento de minerales y de vertidos de granjas de ganado porcino y avícola, que acaban infiltrándose en los acuíferos. Por ejemplo, muchos minerales, especialmente los minerales sulfuros, están contaminados con arsénico, que se desprende durante el proceso de tostado al convertirse el ion de arseniuro en trióxido de arsénico, el cual es volátil a temperaturas altas y se incorpora a la atmósfera. Las granjas de cerdos y de aves de corral hacen uso de los organoarsénicos ácido ureidofenil arsónico, el ácido p-arsanílico y la roxarsona, un derivado del ácido fenilarsónico (CH3AsO(OH)2 como suplemento alimenticio para los animales en Estados Unidos.
Otros compuestos encontrados en la naturaleza como resultado de las actividades humanas son el arsenato de cobre, empleado a veces como preservativo para tratar la madera, y el ácido metanoarsónico (CH3AsO(OH)2), precursor de algunos fungicidas empleados en los cultivos de arroz y algodón. Los pigmentos verdes que fueron populares en los papeles tapiz, ej. verde París están basados en el acetoarsenito de cobre, también usado como insecticida. Los mecanismos por los cuales estas sustancias afectan a los organismos acuáticos no se conocen totalmente pero son probablemente muy diversos. Un mecanismo comúnmente citado es la metilación. Medicamentos a base de arsénico
A pesar, o posiblemente a causa de la bien conocida toxicidad del arsénico, los medicamentos y brebajes que lo contienen como ingrediente tienen una larga historia en la medicina y el curanderismo que continúa en el siglo . La solución de Fowler, un brebaje tóxico a base de arsenito de sodio, se podía vender desde principios del siglo hasta el . La arsfenamina, un compuesto organoarsénico descubierto por Paul Ehrlich, fue el primer agente sintético para la quimioterapia; sin embargo, el tratamiento provocaba muchas complicaciones de salud de larga duración.Elschenbroich, C. ”Organometallics” (2006) Wiley-VCH: Weinheim. ISBN 978-3-527-29390-2 Un medicamento relacionado, el Melarsoprol, se sigue usando contra la Tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño), a pesar de su alta toxicidad y posibles efectos secundarios mortales.
Estudios in vitro sugieren que el trióxido de arsénico (As2O3) inhibe la proliferación de las células del mieloma múltiple por medio de la detención del ciclo celular así como la muerte celular inducida, por lo que este compuesto podría ser clínicamente útil para tratar pacientes con esta dolencia o leucemia.
Metilación del arsénico Tras su incorporación a un organismo vivo, el arsénico inorgánico y sus compuestos experimentan un proceso metabólico de biometilación. Aunque la metilación del arsénico se ha considerado durante mucho tiempo una forma de reducir su toxicidad, los experimentos llevados a cabo en los años 2000 apuntan a lo contrario. En los vertebrados, la biometilación tiene lugar en el hígado.
El arsénico que entra en el cuerpo se encuentra generalmente en el estado de oxidación As(III) o As(V). El trióxido de arsénico entra en las células a través de las acuaporinas 7 y 9, mientras que el óxido de arsénico(V) usa transportadores de fosfato para entrar en las células. El arsénico (V) puede convertirse en arsénico (III) por la enzima purina nucleósido fosforilasa, en lo que se considera un proceso de bioactivación.
En los mamíferos, la metilación es mediada por metiltransferasas, mediante dos rutas diferentes. La primera ruta usa la metiltransferasa Cyt19, también deominada AS3MT. El cofactor S-adenosil metionina (SAM) es el donante del grupo metilo al trióxido de arsénico en este proceso. El compuesto resultante puede experimentar una segunda metilación; el arsénico(V) de la molécula metilada o dimetilada se convierte a arsénico(III) mediante la enzima Glutatión S-Transferasa Omega-1 (GSTO1). En la segunda ruta de metilación, el glutatión (GHS) se conjuga con el trióxido de arsénico para formar un complejo de arsénico, sobre el que actúa la metiltransferasa del arsénico Cyt19 para metilarlo.
Los complejos del arsénico, monometilado y dimetilo, pueden excretarse fácilmente en la orina. No obstante, el compuesto monometilado puede ser más reactivo y más tóxico que los compuestos inorgánicos del arsénico cuando interactúa con los hepatocitos, los queratinocitos de la piel, y las células bronquiales epiteliales de los pulmones.
En las bacterias existe una enzima análoga a la metiltranferasa Cyt19, llamada CmArsM. Esta enzima ha sido estudiada en tres estados: libre, ligada al arsénico (III) y ligada a SAM. El arsénico se une generalmente a los grupos tiol de la cisteínas Cys72, Cys174, y Cys224 de la enzima. En una reacción SN2, el átomo de sulfuro de la SAM incorpora ul electrón del carbono del grupo metil, el cual interactúa con el par libre del arsénico para formar el enlace As-C.
Estudios experimentales en animales y humanos muestran que los compuestos de arsénico inorgánicos y los metabolitos metilados cruzan la placenta hacia el feto; hay indicios de que la metilación se incrementa durante el embarazo, lo que se ha interpretado como un mecanismo de protección para el desarrollo del organismo. Excreción En humanos, la ruta mayor de excreción de la mayoría de los compuestos del arsénico es la orina. La vida media biológica del arsénico inorgánico es de cuatro días, pero es ligeramente más corta si se trata de un arseniato en lugar de un arsenito. Los principales compuestos del arsénico excretados en la orina humana son el ácido arsénico monometilado o dimetilado y compuestos inorgánicos del arsénico sin metabolizar.
La biotransformación del arsénico previa a la excreción, se lleva a cabo primordialmente por la ruta del factor Nrf2, que regula la expresión de enzimas destoxificantesy antioxidantes. En condiciones normales el Nrf2 está vinculado a la forma inactiva de la proteína Keap1. Tras la absorción del arsénico en las células y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) durante las reacciones metabólicas subsecuentes, Keap1 forma enlaces tiol con las ROS o con moléculas electrófilas del arsénico, como el trióxido de arsénico monometilado, y libera el Nrf2, el cual se desplaza al núcleo celular. Allí activa las secuencias de ADN conocidas como elemento de respuesta antioxidante y elemento de respuesta a electrófilos (EpRE) que contribuyen en el aumento de proteínas antioxidantes, como la hemo oxigenasa 1 (HO-1), la AD(P)H quinona oxidoreductasa 1 (NQO1), y la γ-glutamil cisteina sintetasa (γGCS); estas actúan en conjunto para reducir el estrés oxidativo de la célula. El incremento de γGCS causa un aumento en la producción de arsenito de glutatión (As(SG)3), un importante aducto digerido por las proteínas de farmacorresistencia múltiple 1 o 2 (MRP1 o MRP2) las cuales retiran el arsénico de la célula a la bilis para excreción. El arsenito de glutatión puede descomponerse en arsénico inorgánico de nuevo.
Toxicidad del arsénico
El arsénico causa muchas muertes alrededor del mundo; los problemas asociados a su ingestión incluyen enfermedades del corazón, hígado, páncreas, respiratorias, gastrointestinales y nerviosas.
Los compuestos de arsénico dañan la célula por una inhibición alostérica de un complejo enzimático metabólico esencial llamado piruvato deshidrogenasa (PDH), el cual cataliza la oxidación de piruvato en acetil-CoA por medio del NAD+. Como consecuencia, la generación de energía del sistema celular se interrumpe y se inicia el proceso de apoptosis celular. Bioquímicamente hablando, el arsénico impide el uso de la tiamina lo que da como resultado, en un marco clínico, la deficiencia de tiamina. El envenenamiento con arsénico puede aumentar los niveles de lactato y dar lugar a una acidosis láctica. El arsénico es también genotóxico, capaz de inhibir la reparación y metilación del ADN. El arsénico induce el estrés oxidativo, responsable de efectos carcinógeno.
Debido a esta amenaza, se han realizado muchos estudios de antídotos y se han ampliado los conocimientos de los efectos de los compuestos del arsénico en los seres vivos. El desarrollo de antídotos como el dimercaprol es el resultado de estas investigaciones. Muchos de los antídotos estudiados se basan en la afinidad de As(III) para formar tiolatos, derivados organoarsénicos de menor toxicidad.
En el caso del óxido de arsénico, el efecto tóxico puede usarse con fines quimoterapéuticos para el tratamiento de leucemia promielocítica aguda (APL).
Toxicidad de los compuestos arsenicales pentavalentes