miniaturadeimagen|Un bacteriófago inyectando su genoma en una célula bacteriana. miniaturadeimagen|Micrografía electrónica de bacteriófagos unidos a una célula bacteriana. Estos virus son del tamaño y de la forma del colifago T1.
La terapia de fagos, terapia viral de fagos, terapia fágica o fagoterapia es una terapia que utiliza bacteriófagos para tratar infecciones bacterianas patogénicas. La terapia de fagos tiene diversas aplicaciones en medicina así como en odontología, ciencia, veterinaria y agricultura. Si el hospedero de destino de la terapia de fagos no es un animal, se emplea por lo general el término “biocontrol” (como en el control biológico de fagos mediante bacterias) en lugar del término "terapia de fagos".
Esta terapia tiene un alto índice terapéutico, por lo que se espera que dé lugar a pocos efectos secundarios. Debido a que los fagos se replican In vivo, se pueden usar con eficacia en pequeñas dosis. Para incrementar las probabilidades de éxito se obtienen muestras previas para identificar y cultivar a los fagos apropiados o se utilizan varias cepas de fagos.
Los bacteriófagos tienen un objetivo más específico que los antibióticos. Por lo general son inofensivos, no sólo para el organismo del hospedero, sino también para otros tipos de flora normal (por ejemplo la que se encuentra en los intestinos). De esta forma se logra reducir el riesgo a contraer otro tipo de infección.
Los fagos tienden a ser más exitosos que los antibióticos en presencia de una biopelícula cubierta por una capa de polisacáridos, la cual los antibióticos no suelen ser capaces de penetrar. En occidente, ninguna de estas terapias se encuentra autorizada para llevarse a cabo en humanos, sin embargo, este tipo de terapias se utiliza para el tratamiento de intoxicaciones alimentarias causadas por bacterias (Listeria).
Actualmente los fagos son utilizados para tratar infecciones bacterianas que no responden a los antibióticos convencionales, esto ocurre particularmente en Rusia y Georgia.
Historia miniaturadeimagen|Frederick Twort miniaturadeimagen|Bacteriófagos en acción sobre un Bacillus anthracis.
El descubrimiento de los bacteriófagos fue reportado por Frederick Twort en 1915 y por Félix d'Herelle en 1917. D'Herelle observó que los fagos siempre aparecían en las heces de los pacientes que se encontraban en recuperación de la disentería causada por shigelosis. Debido a esto, pronto se aprendió que los bacteriófagos se encontraban en donde los bacterios se desarrollan con facilidad, como en: drenajes, ríos contaminados por los sistemas de deshechos y en las heces de los pacientes convalecientes. La terapia de fagos fue rápidamente reconocida por varios científicos como una alternativa clave para erradicar infecciones bacterianas. Un investigador georgiano, George Eliava, estaba realizando descubrimientos similares, por lo que viajó al Instituto Pasteur en París, donde conoció a D'Herelle. Posteriormente, fundó en 1923 el Instituto Eliava en Tiflis, Georgia. Esta institución fue destinada al desarrollo de la terapia de fagos. Actualmente, la terapia de fagos es utilizada en Rusia, Georgia y Polonia.
En Rusia, está por comenzar una extensa investigación en el desarrollo de este campo. En los Estados Unidos durante los 1940, la comercialización de la terapia de fagos estaba a cargo de Eli Lilly and Company.
A pesar de que el conocimiento en esta área iba ampliándose, con respecto a la biología de los fagos y de cómo utilizar correctamente la mezcla de estos mismos, los primeros usos de esta técnica fueron poco fiables. Cuando los antibióticos fueron descubiertos y comercializados por E.U.A y Europa en 1941, los científicos occidentales perdieron temporalmente el interés en el estudio y el uso de la terapia de fagos.
Aislados de los avances occidentales, en la producción de antibióticos de los años 1940, científicos rusos continuaron con el exitoso proceso del desarrollo de terapias de fagos para tratar, en hospitales de campaña, a soldados heridos. Durante la Segunda Guerra Mundial, la Unión Soviética usaba bacteriófagos para tratar a soldados con distintas infecciones bacterianas, como por ejemplo: la disentería y la gangrena. Investigadores rusos continuaron en el desarrollo y refinamiento de los tratamientos, posteriormente publicaron sus investigaciones y resultados. Sin embargo, debido a las barreras científicas de la Guerra Fría, estas investigaciones no fueron traducidas y no proliferaron en el mundo. Un resumen de estas indagaciones fue publicado en inglés en el año 2009, titulado “A Literature Review of the Practice Application of Bacteriophage Research”.
Hay una extensa biblioteca y centro de investigación en el Instituto George Eliava en Tiflis, Georgia. Hoy en día la terapia de fagos es un tratamiento popular en esta región.Kuchment, Anna (2011); Häusler, Thomas (2006)
Como resultado del incremento a la resistencia de antibióticos, desde 1950 y el avance en el conocimiento científico, se ha renovado el interés mundial sobre la capacidad de la terapia de fagos para erradicar las infecciones bacterianas, en la biopelícula microbiana crónica, e incluso en situaciones industriales.
Los fagos han sido investigados por su potencial para eliminar patógenos como Campylobacter, la cual se encuentra en la comida cruda, y Listeria, que se encuentra en comida fresca; o con el propósito de reducir el proceso de descomposición de la comida, a causa de bacterias presentes en ella. En el campo de la agricultura, los fagos se utilizaban para combatir patógenos como: Campylobacter, Escherichia y Salmonella en el ganado; Lactococcus y Vibrio que se encuentran en los pescados criados en acuicultura; y Erwinia y Xanthomonas en plantas de importancia agrícola. Sin embargo, el uso más viejo de esta terapia, es en la medicina humana. Los fagos han sido utilizados en contra de enfermedades diarreicas causadas por E.coli, Shigella o Vibrio y contra infecciones en heridas causadas por patógenos de la piel como Staphylococcus y Streptococcus. Recientemente, la terapia de fagos ha sido aplicada en infecciones sistémicas e intracelulares, la agregación de fagos que no se replican, y al aislamiento de enzimas de fagos, como la lisina. Sin embargo, no existen pruebas reales de la eficacia de estos métodos de terapia de fagos.
Algunos de los avances occidentales respecto al tema, datan de 1994, cuando Soothill demostró (en un modelo con animales) que el uso de fagos reducía la posibilidad de una infección por Pseudomonas aeruginosa en operaciones de injerto de piel. Recientes estudios, han proporcionado un apoyo adicional para estos hallazgos en el sistema modelo.
Aunque no es en esencia “terapia de fagos”, el uso de fagos como mecanismo de distribución para antibióticos tradicionales, es otro de los posibles usos terapéuticos. El uso de fagos para distribuir agentes anti-tumorales ha sido descrito preliminarmente en experimentos In vitro en células de cultivos de tejido.
En junio de 2015, la Agencia Europea de Medicamentos organizó un taller de un solo día, dedicado al uso terapéutico de bacteriófagos; y en julio de 2015, el Instituto Nacional de la Salud (EUA), organizó un taller de dos días titulado “ Terapia Bacteriófaga: Una Estrategia Alternativa para Combatir la Resistencia a los Medicamentos".
En 2022 se reportó que se administraron dos myco bacteriófagos por vía intravenosa, dos veces al día a un hombre joven con infección pulmonar de Mycobacterium abscessus subsp abscessus resistente a tratamiento y enfermedad pulmonar grave de fibrosis quística. Los cultivos obtenidos de las vías respiratorias de M. abscessus se volvieron negativos después de aproximadamente 100 días de tratamiento combinado con bacteriofagos y antibióticos. Una variedad de biomarcadores confirmaron la respuesta terapéutica. El individuo recibió un trasplante de pulmón bilateral después de 379 días de tratamiento y los cultivos del tejido proveniente de un explante pulmonar confirmaron la erradicación de la micobacteria.
Beneficios potenciales miniaturadeimagen|La fagoterapia es el uso de bacteriófagos para tratar infecciones bacterianas. Podría utilizarse como alternativa a los antibióticos cuando las bacterias desarrollen resistencia. Las superbacterias inmunes a múltiples tipos de fármacos se están convirtiendo en un problema con el uso cada vez más frecuente de antibióticos. Gracias a su especificidad, los fagos pueden atacar a estos microbios peligrosos sin dañar las células humanas. Cuando las bacterias desarrollan inmunidad a los fagos, por lo general tienen que renunciar a su resistencia a los antibióticos, dejando siempre un punto débil que nos permite tratar contra ellas. El tratamiento con bacteriófagos ofrece una alternativa al uso de antibióticos convencionales para el tratamiento de infecciones bacterianas. Es probable que, aunque las bacterias pueden desarrollar resistencia a los fagos, esta resistencia es más fácil de superar que la resistencia a los antibióticos. Así como las bacterias pueden evolucionar para obtener resistencia, los virus pueden evolucionar para superar la resistencia.
Los bacteriófagos son muy específicos, sólo se enfocan en una o pocas cepas de una bacteria. Los antibióticos tradicionales tienen una mayor variedad de efectos, matando de esta manera a bacterias dañinas, así como a bacterias útiles, como las que nos facilitan la digestión de alimentos. Las especies y cepas específicas de los bacteriófagos reducen la posibilidad de matar bacterias no dañinas mientras se trata una infección.
Evidencia, demuestra la habilidad de los fagos para llegar al sitio de acción requerido (incluyendo el cerebro, donde los fagos pueden traspasar la barrera hematoencefálica), además de que pueden multiplicarse en presencia del huésped bacteriano apropiado, para así combatir infecciones como la meningitis. Sin embargo, el sistema inmune del paciente puede, en algunos casos, generar una respuesta inmune al fago (2 de cada 44 pacientes de acuerdo a un estudio polaco).
Pocos grupos de investigación occidentales están desarrollando un mayor rango de fagos, así como una mayor variedad de formas de tratamiento para Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (SARM); esto incluye injertos de piel en heridas, tratamiento preventivo para víctimas de quemaduras y suturas fago impregnadas. Un nuevo proyecto de la Universidad Rockefeller, son los enzibióticos, los cuales crean enzimas a partir de fagos. Estos nuevos medicamentos muestran potencial para prevenir infecciones bacterianas secundarias como el desarrollo de neumonía en pacientes con gripe y otitis. Las enzimas recombinantes y purificadas de los fagos pueden usarse por separado como agentes antibacterianos.
Para algunas bacterias, como la multirresistente Klebsiella pneumoniae, no hay antibióticos efectivos que no sean tóxicos, pero la erradicación de esta bacteria a través de fagos vía intraperitoneal, intravenosa o intranasal, ha mostrado resultados en las pruebas de laboratorio.
Aplicación
Recolección
La manera más simple del tratamiento de fagos involucra la recolección local de agua que es probable que contenga grandes cantidades de bacterias y bacteriofagos, por ejemplo de desagües, aguas residuales y otras fuentes. También pueden ser extraídos de cadáveres. Las muestras son tomadas y aplicadas a las bacterias que han de ser destruidas y han sido cultivadas en un medio de crecimiento.
Si las bacterias mueren, como generalmente pasa, la mezcla es centrifugada; los fagos son recolectados de la parte superior de la mezcla y pueden ser extraídos.
Las soluciones de fagos son probadas para ver cuáles muestran efectos de represión de crecimiento (lisogenia) o destrucción (lisis) de las bacterias objetivo. Los fagos que muestran lisis son posteriormente amplificados en cultivos de las bacterias objetivo, pasadas a través de un filtro para extraer todo excepto los fagos, y después distribuirlos.
Administración