La carbidopa/levodopa es un fármaco compuesto de dos medicamentos carbidopa y levodopa.The American Society of Health-System Pharmacists, "Levodopa/Carbidopa". Consultado el 25 de abril de 2016. Su principal indicación es controlar los síntomas de la enfermedad de Parkinson (cuya evolución natural no modifica) y de otras enfermedades como la encefalitis o la intoxicación por monóxido de carbono o la intoxicación por manganeso.MedlinePlus, “Levodopa y Carbidopa”. Actualizado el 15 de octubre de 2015 y consultado el 29 de abril de 2016. Se ingiere por vía oral.
La levodopa, que pertenece a una clase de medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central, se convierte en dopamina en el cerebro. En cuanto a la carbidopa, que pertenece a una clase de fármacos llamados inhibidores de la descarboxilasa, evita que la levodopa se descomponga antes de llegar al cerebro y de esa forma permite que se la administre en una dosis menor (lo que disminuye las náuseas y los vómitos).
Historia En 1960, en la Universidad de Viena, el bioquímico austríaco Oleh Hornykiewicz examinó los resultados de las autopsias de pacientes que habían muerto con enfermedad de Parkinson y sugirió la asociación de esa enfermedad con una reducción de los niveles de dopamina en los ganglios basales. Dado que la dopamina propiamente dicha no entraba en el cerebro, Hornykiewicz intentó el tratamiento de veinte pacientes con una mezcla racémica de dihidroxifenilalanina (DOPA), la que podría ingresar y una vez allí ser convertida en dopamina por acción de la DOPA descarboxilasa. Los resultados que obtuvo fueron positivos, al igual que los de otro ensayo realizado en Montreal por André Barbeau. Lamentablemente, otros investigadores no pudieron reproducir esos resultados iniciales y el uso de DOPA permaneció en cuestión hasta 1967, año en el que George Cotzias, en el Laboratorio Nacional de Brookhaven en Upton, Nueva York, utilizó megadosis (de hasta 16 gramos) diarias de DOPA. No mucho después de que se conocieran esos resultados Curt Porter, de Merck & Co., demostró que la L-DOPA era el estereoisómero activo, lo que reducía la dosis efectiva a la mitad.Scriabine A., "Discovery and Development of Major Drugs Currently in Use", pp.222–223 en Pharmaceutical Innovation: Revolutionizing Human Health, editado por Ralph Landau, Basil Achilladelis, and Alexander Scriabine, Filadelfia, Chemical Heritage Press, 1999. ISBN 978-0-941901-21-5. Consultado el 25 de abril de 2016.
Con la L-DOPA identificada como la forma activa Alfred Pletscher y sus colegas de Hoffman-LaRoche sintetizaron la benserazida, un inhibidor de la DOPA descarboxilasa, lo que redujo aún más la dosis necesaria. Un medicamento que combinaba L-DOPA con benserazida se comercializó con el nombre Madopar. Víctor Lotti llevó a cabo una investigación independiente en Merck (West Point, Pensilvania). En 1962 ese laboratorio ya había sintetizado y patentado la carbidopa, otro inhibidor de la DOPA descarboxilasa, y en 1971 Lotti demostró que el uso de la forma L de la carbidopa reducía aún más la dosis terapéutica de L-DOPA. La combinación de L-carbidopa y L-DOPA se comercializó con el nombre de Sinemet.
En 1991 Merck cedió los derechos de fabricación y venta de Sinemet a una empresa conjunta recién creada, DuPont Merck Pharmaceutical Company. Ese mismo año se obtuvo la aprobación de una fórmula de liberación controlada (Sinemet CR) que podría tomarse con menos frecuencia.Sinemet en Dupont Heritage. DuPont compró las acciones de Merck en la empresa conjunta en 1998 y comenzó a operar como DuPont Pharmaceuticals (DuPont Pharma) pero Merck continuó fabricando el medicamento para DuPont.SINEMET en listingdrugs.com Desde fines de 2009 hasta 2011 Merck dejó de fabricar el fármaco a la espera de las aprobaciones regulatorias debido a un cambio en el proveedor del ingrediente activo. Esa interrupción dio lugar a la escasez de los productos de marca Sinemet y Sinemet CR, aunque las versiones genéricas alternativas siguieron estando disponibles.Noticias de última hora: actualización sobre la escasez de Sinemet, 9 de marzo de 1911, National Parkinson Foundation. Consultado el 29 de abril de 2016.
Descripción La levodopa es el fármaco de referencia en el tratamiento de la enfermerdad de Parkinson porque sus efectos antiparkinsonianos son más amplios que los de cualquier otro agente. En el cerebro las neuronas convierten la levodopa en dopamina, es decir que la función de la levodopa consiste en reemplazar la dopamina perdida a causa de la enfermedad de Parkinson. Para prevenir las náuseas y asegurar que la levodopa no sea metabolizada antes de entrar en el cerebro se la combina con carbidopa.Parkinson’s Disease Foundation, “Tratamiento del Parkinson. Comprensión de la medicación”. Consultado el 8 de mayo de 2016. La combinación de carbidopa y levodopa es útil para los pacientes que sufren fluctuaciones diarias cuando se desvanece el efecto de la levodopa. Las personas con enfermedad de Parkinson deben saber qué preparado están tomando porque hay comprimidos de muchos tamaños, colores, dosificaciones y fabricantes distintos. La decisión sobre cuándo comenzar a tomar la combinación de carbidopa y levodopa es diferente para cada paciente. Pese a que el debate sobre un posible efecto tóxico ha determinado que algunas personas fueran renuentes a comenzar con la medicación, los estudios realizados no han mostrado evidencias de toxicidad. Muchos neurólogos están de acuerdo en que retrasar el tratamiento puede reducir la calidad de vida y exponer al paciente al riesgo de recaídas.
Farmacocinética
La carbidopa reduce la cantidad de levodopa necesaria para generar una respuesta determinada en alrededor del setenta y cinco por ciento y cuando ambos fármacos se administran juntos la carbidopa aumenta tanto la concentración como la vida media plasmáticas de la levodopa y disminuye los niveles plasmático y urinario de dopamina y del principal metabolito de su catabolismo, el ácido homovanílico.Sinemet en listingdrugs.com La vida media plasmática de la levodopa sola se aproxima a los cincuenta minutos y cuando se la combina con carbidopa aumenta hasta alrededor de una hora y media. En situación de equilibrio,Fundación Dr. Antonio Esteve, Steady state , 1 de enero de 2016. Consultado el 7 de mayo de 2016. la biodisponibilidad de carbidopa de los comprimidos del fármaco combinado es de alrededor del noventa y nueve por ciento en relación con la administración simultánea de ambas drogas. En diversos estudios de farmacología clínica la administración de la combinación de carbidopa y levodopa produjo una excreción urinaria de levodopa mayor que la excreción de dopamina en comparación con la administración de los dos fármacos en momentos separados. La administración oral de dosis de 10 a 25mg de vitamina B6 (piridoxina) puede revertir los efectos de la levodopa porque aumenta la tasa de descarboxilación de los aminoácidos aromáticos. La carbidopa inhibe esa acción de la piridoxina de modo que los pacientes que reciben suplementos de vitamina B6 pueden ingerir el fármaco combinado.
Vías de administración
La gran mayoría de los fármacos antiparkinsonianos se administran por vía oral y salvo que el neurólogo indique lo contrario se los debe ingerir antes de las comidas porque la ingesta simultánea de alimentos retardará su absorción y su efecto.Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, “Resumen de características del producto levodopa/carbidopa Teva 250 mg/25 mg comprimidos EFG . Texto revisado parcialmente en enero de 2008 y consultado el 6 de mayo de 2016. La combinación de carbidopa/levodopa también está disponible en forma de gel intestinal administrado a través de una pequeña bomba portátil de infusión de dopamina (DUOPA) que proporciona dieciséis horas continuas del fármaco para tratar los síntomas motores directamente en el intestino delgado.
Según el prospecto de una presentación comercial del fármaco,Proyecto de prospecto Sinemet CR, Levodopa/Carbidopa 200/50 , Anmat, Disposición N.º7362. Consultado el 9 de mayo de 2016. el comprimido de levodopa/carbidopa de liberación controlada debe ser administrado entero. Para que se mantengan las propiedades de ese tipo de liberación los comprimidos no deben triturarse ni masticarse.
La combinación de carbidopa/levodopa puede ser administrada a pacientes que ya estén recibiendo levodopa sola pero en esos casos la levodopa deberá suspenderse por lo menos doce horas antes de iniciar el tratamiento combinado que, además, tendrá que administrarse con una forma de dosificación que proporcione alrededor del veinte por ciento de la dosis previa de levodopa.Medsafe, “Sinemet”, Data sheet, Ministerio de Salud de Nueva Zelanda. Consultado el 4 de mayo de 2016.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción La levodopa y la carbidopa se absorben bien y alcanzan su concentración plasmática máxima de una a tres horas después de su administración. La vida media terminal de la levodopa es de alrededor de dos horas en presencia de carbidopa. Por efecto de la carbidopa, la depuración plasmática de la levodopa se reduce a aproximadamente el cincuenta por ciento. En presencia de la carbidopa, la levodopa es metabolizada sobre todo a aminoácidos y, en menor cantidad, a derivados de las catecolaminas. Todos los metabolitos de la carbidopa y la levodopa se excretan por vía renal. De la dosis oral de carbidopa se absorbe del cuarenta al setenta por ciento. La unión de ese fármaco a las proteínas es moderada (del treinta y seis por ciento) y su vida media dura de una a dos horas, lo que incrementa la vida media plasmática de la levodopa de una hora a dos horas y, en algunos casos, hasta quince horas. Se elimina por vía renal en la orina de veinticuatro horas y aumenta en seis por ciento la cantidad urinaria excretada de levodopa, de la que la pequeña dosis que atraviesa la barrera hematoencefálica se descarboxila a dopamina. La levodopa se absorbe con rapidez en el intestino delgado; la enzima DOPA descarboxilasa convierte el noventa y cinco por ciento de la absorción en dopamina en el estómago, en el intestino y en el hígado por metabolismo de primer paso. Su vida media es de una a tres horas. Se elimina por vía renal como metabolitos de la dopamina (ácido dihidroxifenilacético y ácido homovanílico).
La absorción de la levodopa en el intestino delgado tiene lugar a través de un mecanismo de transporte por el que pueden competir otros aminoácidos de la dieta. Por lo tanto, una dieta con alto contenido de proteínas puede disminuir el efecto terapéutico de la levodopa mientras que una dieta pobre en proteínas o la administración oral de levodopa en ayunas pueden potenciar su efecto terapéutico.
Farmacodinámica