La intoxicación por antagonistas del calcio, también llamada sobredosis por bloqueadores de los canales del calcio, se debe a la ingesta accidental o deliberada de una cantidad mayor que la indicada de los fármacos conocidos como bloqueadores de los canales del calcio, antagonistas de los canales del calcio o, simplemente, antagonistas del calcio,Olson K., "Calcium Channel Antagonists", cap. 140 en Poisoning & drug overdose, 6a ed., Nueva York, McGraw-Hill Medical. ISBN: 0071668330.MedlinePlus, Calcium channel blocker overdose. Actualizado el 8 de enero de 2014 y consultado el 11 de abril de 2016. lo que suele provocar bradicardia e hipotensiónPalatnick W., “Emergency Department Management of Calcium-Channel Blocker, Beta Blocker, and Digoxin Toxicity”, Emer Med Practice 2014, 16 (2). con probabilidad de progreso a asistolia.Marx J.A., “Cardiovascular Drugs”, cap. 152 en Rosen's emergency medicine : concepts and clinical practice, 8a ed., Filadelfia, Elsevier/Saunders, PA, 2014. ISBN:=1455706051. Otros síntomas posibles incluyen náuseas, vómitos, somnolencia y disnea. Lo habitual es que los síntomas aparezcan en las primeras seis horas posingesta pero cuando se administran ciertas formas de medicación es posible que no comiencen antes de veinticuatro horas.
Consideraciones históricas En 1021 Avicena introdujo en El canon de la medicina el uso medicinal de Taxus baccata para fitoterapia, llamó "Zarnab" a ese medicamento con base de hierbas y lo utilizó como un remedio cardíaco. Ese fue el primer uso conocido de un fármaco bloqueador de los canales del calcio, medicamento que en el mundo occidental no se usó en forma amplia hasta la década de 1960.Tekol Y., "The medieval physician Avicenna used an herbal calcium channel blocker, Taxus baccata L.", Phytother Res 2007, 21 (7): 701-702. DOI: 10.1002/ptr.2173. PMID: 17533639. Consultado el 15 de abril de 2016.
Los antagonistas del calcio se identificaron por primera vez a comienzos de 1964 en el laboratorio del farmacólogo alemán Albrecht Fleckenstein. Fleckenstein A., "History of calcium antagonists", Circ Res 1983, 52 (2 Pt 2): I3-16. PMID: 6339106. Consultado el 15 de abril de 2016.
Clasificación miniaturadeimagen|Estructura en tres dimensiones del antagonista del calcio amlodipino. La intoxicación con antagonistas del calcio, cuyo diagnóstico es casi puramente clínico (sobre la base de la sintomatología, los trastornos detectados en el electrocardiograma y el antecedente de sobredosis del fármaco), puede clasificarse en accidental, sobre todo en niños, en secundaria a una ingesta con intención suicida o en resultante de un error en la posología.Grau Sepúlveda A., "Intoxicaciones por antagonistas del calcio y betabloqueadores",Rev Toxicol [en linea] 2009, 26 (sin mes). ISSN: 0212-7113. Consultado el 15 de abril de 2016.
En otra forma de clasificación las intoxicaciones por bloqueadores de los canales del calcio pueden dividirse en dos categorías, a saber, las causadas por los dihidropiridínicos y las debidas a la ingesta de agentes no dihidropiridínicos. Spedding M. y Paoletti R., “Classification of calcium channels and the sites of action of drugs modifying channel function”, Pharmacol Rev 1992, 44 (3): 363-876. Consultado el 18 de abril de 2016. Los primeros, que tuvieron como prototipo el nifedipino y hoy incluyen una cantidad cada vez mayor de agentes (nitrendipino, nisoldipino,Mitchell J., Frishman W, y Heiman M., “Nisoldipine: a new dihydropyridine calcium channel blocker”, J Clin Pharmacol 1993, 33 (1): 46-52. Consultado el 16 de abril de 2016. nimodipino,MedlinePlus, “Nimodipina”. Revisado el 15 de diciembre de 2013 y consultado el 16 de abril de 2016. amlodipino, felodipino,MedlinePlus, “Felodipina”. Revisado el 15 de marzo de 2015 y consultado el 16 de abril de 2016. lacidipino, lercanidipino y manidipino, entre otros), bloquean los canales del calcio de tipo L, en particular en el músculo liso vascular, lo que da como resultado la relajación de ese músculo. En niveles terapéuticos esos fármacos tienen escasa actividad depresora del miocardio y en realidad pueden aumentar el gasto cardíaco debido a taquicardia refleja. Los no dihidropiridínicos (entre los que figuran una fenilalquilamina —verapamilo— y una benzotiazepina —diltiazem—),Real de Asúa D. y Suárez C., “Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio)”, Hipertensión 2013, 30 (supl 2): 20-29. DOI: 10.1016/S1889-1837(13)70022-9. Consultado el 16 de abril de 2016. bloquean los canales del calcio de tipo L en el miocardio y el músculo liso, lo que genera depresión miocárdica e inhibición de la actividad eléctrica. No obstante, los dihidropiridínicos no son específicos del músculo liso sino selectivos y en concentraciones tóxicas pueden causar depresión miocárdica y alteraciones de la conducción cardíaca. En segundo lugar los antagonistas del calcio, en especial en dosis altas, pueden bloquear los canales del sodio y provocar una prolongación del complejo QRS, como los antidepresivos tricíclicos. Además de sus efectos sobre el corazón y el músculo liso vascular los antagonistas del calcio suelen tener efecto sobre el páncreas. El ingreso del calcio en las células beta pancreáticas a través de los canales de tipo L es esencial para la liberación de insulina de modo que la intoxicación con esos fármacos a menudo causa hiperglucemia con hipoinsulinemia relativa. miniaturadeimagen|Estructura tridimensional de la molécula de nisoldipino.
Mecanismo de acción miniaturadeimagen|Fórmula estructural del verapamilo. El efecto clínico de la intoxicación por agentes bloqueadores de los canales del calcio se debe al bloqueo de los canales del calcio de tipo L en las células miocárdicas, las células musculares lisas y las células beta pancreáticas, lo que provoca bradicardia, retraso en la conducción miocárdica, vasodilatación periférica, hipoinsulinemia con hiperglucemia, acidosis láctica y finalmente shock.Morales M.G., Guerrero S.G., García G.R., Villalobos S.J., Camarería A.G., Aguirre S.J. et al., “Intoxicación grave con verapamilo”, Arch Cardiol Méx 2005, 75 (Supl 3): 100-105. Consultado el 14 de abril de 2016.
Dada la farmacocinética de los antagonistas del calcio de liberación inmediata la acción se inicia entre treinta minutos y tres horas después de la ingesta del fármaco y tiene una duración de hasta seis a diez horas. En cambio, en el caso de los agentes de liberación prolongada el comienzo de la acción se retrasa y los efectos tóxicos se alargan. La mayor parte de los bloqueadores de los canales del calcio se excretan con pocos cambios en la orina y como se unen con gran afinidad a proteínas con un volumen de distribución importante la hemodiálisis resulta ineficaz para eliminarlos.
Cuando el metabolismo es normal los miocitos obtienen su energía de los ácidos grasos libres; en cambio, en estado de shock por antagonistas del calcio esas células usan la glucosa como fuente de energía y como la hipoinsulinemia evita la entrada de la glucosa hay disminución del inotropismo, resistencia vascular sistémica y por último shock refractario a aminas vasoactivas.
Epidemiología miniaturadeimagen|Fórmula estructural del bloqueador de los canales del calcio dihidropiridínico nifedipino. Según los autores de una publicación ya mencionada en la que se describe el caso de un hombre de treinta y cuatro años con intoxicación grave por un antagonista del calcio asociada con shock por dilatación refractario, en los Estados Unidos el informe anual de 1998 del American Association of Poison Control Center Toxic Exposure Surveillance System (AAPCC's TESS) (Sistema de Vigilancia de Exposición a Sustancias Tóxicas de la Asociación Estadounidense de Centros de Control de Intoxicaciones) comunicó sesenta y una muertes atribuibles a agentes bloqueador de los canales del calcio;Litovitz T.L., Klein-Schwartz W., Caravati E.M., Youniss J., Crouch B. y Lee S., “1998 Anual of the American Association of Poison Control Center Toxic Exposure Surveillance System”, Am J Emerg Med 1999, 17: 435-487. Consultado el 16 de abril de 2016. esa cifra representaba el 7,9 % de todas las muertes informadas y de todos los pacientes intoxicados el 1,7 % falleció. Los medicamentos asociados con esas muertes fueron verapamilo (treinta y cuatro fallecimientos), diltiazem (once fallecimientos), nifedipino (nueve fallecimientos), amlodipino (seis fallecimientos) y un bloqueador de los canales del calcio desconocido en un paciente que murió intoxicado.
También en los Estados Unidos en 2010 se informaron más de diez mil casos de intoxicación por bloqueador de los canales del calcio. Junto con los betabloqueador y la digoxina los antagonistas del calcio se asocian con una de las tasas más altas de muerte en caso de sobredosis. Esos fármacos, que comenzaron a utilizarse en las décadas de 1970 y 1980, se hallan entre los pocos medicamentos de los que un solo comprimido puede causar la muerte de un niño.
Etiología Los bloqueadores de los canales del calcio, o antagonistas del calcio, se utilizan ampliamente para el tratamiento de numerosos trastornos y por ende están presentes en muchos hogares. En los niños pequeños un comprimido puede causar trastornos graves y tal vez la muerte. El tipo de bloqueadores de los canales del calcio que causó el mayor número de muertes en los Estados Unidos en 2010 fue el verapamilo, un agente que se cree que genera más problemas cardíacos que muchos de los otros.
En síntesis, los antagonistas del calcio son fármacos muy utilizados que se indican sobre todo para el tratamiento y la prevención de la enfermedad coronaria, la hipertensión arterial, la miocardiopatía hipertrófica, la enfermedad de Raynaud, el vasospasmo cerebral asociado con hemorragia subaracnoidea, migraña y la hipertensión pulmonar idiopática y para suprimir las taquiarritmias supraventriculares.J. Lloret i Carbó y L. Marruecos i Sant, “Manejo de la intoxicación por antagonistas del calcio”, JANO 2006, N.º 1.602.www.doyma.es/Jano. Consultado el 24 de abril de 2016. Por lo tanto, como su utilización es amplia y su margen de seguridad escaso resulta llamativa la poca frecuencia de la intoxicación, que por otra parte puede ser de extrema gravedad. Además, los pacientes que deben tomar esos fármacos son más susceptibles a sus efectos tóxicos a causa de su edad avanzada y sus patologías de base, como hipertensión arterial, miocardiopatías, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo y de la conducción cardíaca y consumo de otros fármacos como diuréticos o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o IECA.
Fisiopatología miniaturadeimagen|Canal del calcio incluido en una membrana celular. Dihydropyridine: dihidropiridina; phenylalkylamine: fenilalkilamina; benzothiazepin: benzotiazepina; zellmembran: membrana celular.