El síndrome X frágil (SXF) (también conocido como síndrome de Martin-Bell y síndrome de Escalante) es un trastorno hereditario que ocasiona discapacidad intelectual en diferentes grados, siendo la segunda causa genética de la misma, solo superado por el síndrome de Down. El SXF es la primera causa de discapacidad intelectual hereditaria. Además es la causa más frecuente de discapacidad intelectual en varones.
Afecta tanto a varones como a mujeres, si bien hay diferencias en las manifestaciones y en la incidencia del mismo. En varones, la incidencia es de 1 de cada 1250, mientras que en mujeres es de 1 de cada 2500, estando esta diferencia entre sexos estrechamente relacionada con la causa genética del síndrome.
La causa genética del síndrome es un tipo de mutación conocido como expansión de repeticiones de trinucleótidos, que supone el incremento en la descendencia del número de repeticiones de tres bases del ADN. Este tipo de mutación está asociado con el fenómeno de la anticipación, que se manifiesta como un aumento de la gravedad de los síntomas en sucesivas generaciones.
La mutación que origina el síndrome afecta a una región del cromosoma X en la que se sitúa el gen FMR-1. La expansión del trinucleótido tiene lugar en la región reguladora del gen, siendo este trinucleótido CGG (Citosina-Guanina-Guanina). Cuando el número de repeticiones supera el valor umbral de 230 repeticiones se produce la metilación del gen y, por tanto, este pierde su función, produciendo así el síndrome del X frágil.
El producto de este gen, la proteína FMRP (siglas de Fragil X syndrome Mental Retardation Protein), puede encontrarse tanto en el núcleo como en el citoplasma, y a pesar de que su función es aún poco conocida, se ha visto que presenta la capacidad de unirse a determinados ARN mensajeros, por lo que dicha proteína podría estar implicada en el transporte de estos desde el núcleo hasta el citoplasma para su traducción. __TOC__
Historia En 1943, J. P. Martin y Julia Bell descubrieron un tipo de deficiencia mental hereditario ligado al cromosoma X, que hoy conocemos como síndrome del X frágil. Ellos ya se percataron de ciertas peculiaridades de los rasgos faciales de los pacientes y mencionaron que uno de los pacientes presentaba cara alargada y cejas prominentes.
En 1969, Lubs estudió una familia en la que cuatro varones de tres generaciones diferentes presentaban deficiencia mental. Los estudios citogenéticos de las muestras de estos pacientes revelaron una constricción inusual en el brazo largo del cromosoma X en el 10-33 % de las células en cultivo.
En un estudio posterior de la misma familia, Lubs y col., en 1984, describieron rasgos faciales inusuales en los miembros de esta familia que presentaban la afección: caras alargadas, orejas largas con inserción más baja de lo habitual, rasgos faciales asimétricos y cejas prominentes.
También en 1969, Opitz y col. emplearon el término "síndrome de Martin-Bell" para referirse a un caso de deficiencia mental familiar con características de dicho síndrome. En aquel entonces, nadie había relacionado el síndrome de Martin-Bell con el síndrome del X frágil de Lub.
En 1981, Richards y col. demostraron que ambos síndromes eran en realidad el mismo trastorno. Para ello, estudiaron a la misma familia que habían descrito Martin y Bell y utilizando la técnica de cultivo empleada por Lubs, observaron que todos los varones afectados presentaban el sitio frágil del cromosoma X en el 5-17 % de sus células en cultivo.
En 1991, Verkerk y col. describieron un gen asociado al trastorno: el gen FMR-1 1 (acrónimo inglés de Fragile X linked Mental Retardation type 1; deficiencia mental ligado al X de tipo 1). Este descubrimiento ha traído consigo grandes mejoras en el diagnóstico prenatal y en la identificación de personas afectadas y en el rango de premutación.
Origen del nombre El nombre del síndrome puede, de entrada, llevarnos a error. En los cromosomas de los pacientes que padecen este trastorno no hay una rotura del cromosoma X, ni siquiera hay un sitio frágil real en el mismo.
X frágil hace alusión a una anomalía cromosómica estructural que se detecta en el brazo largo del cromosoma X en algunas células procedentes del paciente bajo ciertas condiciones de cultivo y que, debido a la manipulación de la muestra, puede romperse a nivel de esta anomalía, dando lugar a dos fragmentos cromosómicos. Es decir, el sitio frágil es fruto de la técnica y no se encuentra in vivo, sino solo in vitro.
Por tanto, no puede ser la causa de la enfermedad. Sin embargo, esta técnica de cultivo que permite observar la constricción secundaria del X frágil ha sido el criterio clásico de diagnóstico del trastorno, dado que gracias a ella podemos distinguir afectados de no afectados.
Genética El hallazgo de los sitios frágiles contribuyó al descubrimiento de un nuevo tipo de mutación: la expansión de repeticiones de trinucleótidos; aunque no todas las mutaciones de este tipo producen sitios frágiles.
La herencia de esta mutación es de tipo dominante ligada al X, aunque no responde a las reglas usuales de dicha herencia, dado que hay portadores varones normales y mujeres portadoras no afectadas que dejarán su impronta (necesaria para la amplificación) e individuos afectados por el síndrome (mayoritariamente varones) entre la progenie de estas últimas. thumb|400px|left|Distribución de exones en el gen FMR-1 y posición de las repeticiones del trinucleótido CGG (señalada por flecha). Cuando se supera el valor umbral, se produce el SXF. Este síndrome presenta un fenómeno de anticipación: aumenta la penetrancia y la expresividad del trastorno a medida que transcurren las generaciones. Esto es debido al aumento del número de repeticiones de trinucleótidos CGG en el gen FMR-1.
El origen del síndrome del X frágil está en la inactivación de la transcripción de dicho gen. Esta inactivación se debe a la metilación del gen y ocurre cuando el número de repeticiones supera un valor umbral a partir del cual las enzimas metiladoras pueden llevar a cabo su función sobre dicho gen.
Al analizar mediante técnicas moleculares el ADN de pacientes del X frágil se observó que presentaban largas secuencias con cientos e incluso miles de repeticiones del trinucleótido CGG. Estas repeticiones se encuentran en una región no traducida (SANT) anterior al primer exón 1 del gen FMR-1, localizado en el sitio FRAXA, en la región Xq27.3. En personas no afectadas el número de repeticiones en esta región constituye un polimorfismo, siendo habituales valores de entre 5 y 55 repeticiones. La mutación consiste, por tanto, en la amplificación del número de repeticiones de triplete CGG.
Esta mutación no se expresa inmediatamente sino que evoluciona a lo largo de las generaciones, aumentando el número de repeticiones. Al principio atraviesa una etapa denominada "premutación" (entre 55 y 230 repeticiones). Los portadores de la premutación presentan una sintomatología completamente diferente (ver Portadores de X Frágil o Premutación FMR) a la de los individuos que presentan la mutación completa.
Cuando el número de repeticiones supera el umbral de 230 repeticiones, se manifiesta el síndrome del X frágil, siendo frecuentes valores entre 230 y 1000 o incluso superiores.
Las mujeres portadoras de una premutación corren el riesgo de tener hijos con el síndrome, siendo más probable cuanto mayor sea el número de repeticiones. A la hora de calcular la probabilidad de tener un descendiente afectado es importante considerar interrupciones de la repeticiones CGG por otras secuencias, dado que estas se consideran preventivas de la expansión.
Por ello es importante el análisis de la secuencia de la región Xq27.3 en las familias en las que se ha diagnosticado algún caso. En las familias en las que ha habido un caso de X frágil, alrededor del 10 % de los varones normales portan la premutación. Todas las hijas de estos portadores heredarán la premutación, las cuales serán normales, pero sus descendientes varones tienen una alta probabilidad de sufrir el síndrome, debido a que durante la ovogénesis la madre deja su impronta génica en esta región cromosómica, la cual facilita la amplificación durante el desarrollo embrionario temprano de sus hijos, entre el 5.º y el 20.º día de vida, si bien este es un tema muy debatido y se ha planteado que la amplificación puede producirse durante la meiosis femenina.
Cuando el número de repeticiones supera el umbral, la secuencia es metilada por enzimas, extendiéndose esta metilación a la isla CpG en la región reguladora del gen FMR-1. La transcripción se inhibePieretti M, et al (1991). "Absence of expression of the FMR1 gene in fragile X syndrome". Cell, 66:817-22.Imbert G, et al (1998). "FMR1 and mutations in fragile X syndrome: Molecular biology, biochemistry, and genetics". En Well RD, et al (ed): Genetic Instabilities and Hereditary Neurological Diseases. San Diego: Academic Press. p15-25. y como consecuencia se origina el síndrome.Oostra BA (1996). "FMR1 Protein Studies and Animal Models for Fragile X Syndrome". En Fragile X Syndrome: Diagnosis, Treatment and Research, ya citado.
Se ha comprobado que es la inhibición de este gen la responsable del trastorno, ya que estudiando otros tipos de mutaciones génicas en el mismo,De Boulle K, et al (1993). "A point mutation in the FMR1 gene associated with fragile X mental retardation". Nature Genetics, Vol. 3, pg 31-5. se ha observado que estas también producen el síndrome, aunque cabe destacar que son mucho más infrecuentes que la amplificación.
Los individuos que son citogenéticamente positivos por el sitio frágil en Xq27.3, pero son negativos por la expansión de CGG (lo cual está asociado con la mutación FRAXA), pueden tener una mutación más distal, incluyendo FRAXE o FRAXF.Flynn GA, et al (1993). "Identification of the FRAX-E fragile site in two families ascertained for X linked mental retardation". Journal of Medical Genetics, 30:97-100.
El descubrimiento del gen FMR-1 supuso un esfuerzo internacional que involucró a los laboratorios de Stephen Warren en Atlanta, David Nelson en Baylor, y de Ben Oostra en Países Bajos. Fue descrito por Verkerk y col., en 1991. Se expresa activamente en las espermatogonias, en las neuronas del hipocampo y del cerebelo y en muchos otros tipos celulares. Su producto, la proteína FMRP, se localiza en el citoplasma y su función es poco conocida, aunque se ha comprobado que posee la capacidad de unirse al ARN, regulando la traducción de aproximadamente el 4 % de estos. Se piensa que esta proteína puede ser clave en la regulación de los cambios estructurales neuronales y en la maduración mediante la estimulación ambiental, particularmente en la selección de las conexiones neuronales.Comery TA, et al (1997). Abnormal dendritic spines in fragile X knockout mice: maturation and pruning deficits Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:5401-4. PMID 9144249
Consejo genético Al igual que en cualquier otra enfermedad hereditaria, el consejo genético es importante en las familias con casos de síndrome del X frágil. Se debe asesorar a los individuos para que escojan libremente pero conscientes del riesgo que corren, tratando de estimar la probabilidad de que una pareja tenga un hijo afectado por el trastorno. También debe brindárseles información acerca de la enfermedad y su tratamiento.
Fenotipo y síntomas clínicos Rasgos y síntomas center|120px|Rasgos y síntomas: cara alargada, frente prominente, mentón pronunciado, grandes orejas. Rasgos y síntomas: cara alargada, frente prominente, mentón pronunciado, grandes orejas. Deficiencia mental. Hiperactividad. Problemas de atención. Contacto visual escaso. Habla reiterativa. Articulaciones hiperextensibles. Testículos grandes. Orejas prominentes. Bajo tono muscular.Goldstein, Sam, and Cecil R. Reynolds. Handbook of neurodevelopmental and genetic disorders in children. Guilford P, 1999.