El dermatán sulfato, (en inglés: Dermatan sulfate), pertenece a una familia de compuestos llamados glicosaminoglicanos (GAG), antes llamados mucopolisacáridos, que se encuentra principalmente en la piel pero también en los vasos sanguíneos, las válvulas del corazón, los tendones y los pulmones.
También se le puede llamar sulfato de condroitina B, y heparina-13, pero la mayoría de las fuentes ya no lo clasifican como una forma de estos dos glicosaminoglicanos. Fue aislado de la piel de cerdo por primera vez por Meyer y Chaffee en 1941.
La fórmula es C14H21NO15S.
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Localización
Es un glicosaminoglicano natural que se encuentra principalmente en la piel, pero también está localizado en los vasos sanguíneos, válvulas cardíacas, tendones, pulmones y en la mucosa intestinal.
Está ampliamente distribuido por el tejido conectivo de los animales vertebrados como componente principal de la matriz extracelular, de la membrana plasmática o bien formando parte de los gránulos intracelulares de ciertas células. En localizaciones de matriz tales como la piel y el cartílago, adquiere una función principalmente estructural, mientras que en las membranas parece funcionar principalmente como receptor.
Estructura
thumb|268x268px|Estructura básica de una molécula de dermatán sulfato, donde aparecen resaltadas las diferentes partes.|right El Dermatán sulfato es un polisacárido largo sin ramificaciones y contiene repeticiones de una unidad de disacáridos. Las unidades de disacáridos contienen azúcares modificados, N-acetilgalactosaminas (GaINAc) y un ácido urónico, el iduronato. In vivo se asocia con proteínas estructurales, además de ser un catión asociado con sodio, potasio, magnesio o, más a menudo, con aniones de calcio.
Son moléculas negativamente cargadas con una conformación extendida que brinda alta viscosidad a una solución.
Cuando fue aislado por primera vez en 1941, su componente hexosamina fue identificado pronto como galactosamina, mientras que estudios más recientes han demostrado que el componente de ácido urónico mayor es el de ácido L-idurónico Sin embargo, casi siempre pequeñas cantidades de ácido D-glucurónico están presentes en las preparaciones de dermatán sulfato No ha quedado claro si la presencia del ácido D-glucurónico representa una contaminación con otro polímero o si es una parte integral del dermatán sulfato. Esta última posibilidad sido sugerida por hallazgos de los científicos Hoffman, Linker, y Meyer. Una sugerencia más directa de que el sulfato de dermatán es un híbrido se obtuvo en estudios de Rod & y Dorfman.
Biosíntesis
La cadena de GAG se sintetiza a partir de la adición sucesiva de residuos de glúcidos individuales a la proteína del núcleo. La enzima UDP en la forma activada es la portadora de glúcidos, mientras que glicosiltransferasas específicas catalizan estas reacciones de transferencia de glúcidos. Los materiales de partida son la UDP-Glucosa (UDPG) y la UDP-N-acetilglucosamina (UDP-NAG). Los otros monosacáridos se forman mediante la modificación de la glucosa y la N-acetilglucosamina vinculadas a UDP. Por ejemplo, UDPG puede ser oxidada a UDP-glucuronato (UDP-GIcUA), que además se puede descarboxilar a UDP-xilosa. Tanto UDPG y UDP-NAG pueden sufrir epimerización en el carbono 4 para formar UDP-galactosa (UDP-Gal) y galactosamina UDP-N-acetil- (UDP-nagal).
Síntesis de la proteína nuclear
Como pasa en muchas glicoproteínas de membrana y secretoras, la biosíntesis de la proteína nuclear se inicia con el proceso de traducción en el citosol y la posterior translocación del polipéptido naciente en el lumen del Retículo endoplasmático a través del translocon, vía una secuencia señal que media el proceso.
Después de la translocación de la proteína nuclear al lumen del Retículo endoplasmático, se añaden cotraduccionalmente oligosacáridos ligados a N a residuos de Asn que provienen de intermediarios de fosfato de dolicol.
Antes de que la proteína salga del Retículo endoplasmático, ésta se modifica: se produce su plegamiento mediado por chaperonas, se forman los enlaces disulfuro y el recorte inicial de oligosacáridos ligados a N.
Las proteínas que no están correctamente plegadas se degradan y nunca salen del RE, pero aún no está claro qué conformaciones son requeridas o qué plegamientos mínimos son necesarios para evitar su movimiento del RE a Golgi para iniciar la síntesis de los glicosaminoglicanos.
En la actualidad no está claro qué provoca que una proteína se convierta en un proteoglicano.
Formación de los precursores thumb|300px|Formación de los precursores.|right La glucosa es el principal precursor de los azúcares, aunque la galactosa, derivada principalmente de la lactosa, puede ser un precursor para la galactosa, ácido glucurónico, y residuos de xilosa a través de la formación de UDP-Gal, UDP-GlcA y UDP-Xyl.
La glucosamina puede servir como sustrato para los residuos de N-acetilgalactosamina mediante la formación de UDP-GalNAc, si se proporciona la glucosamina como monosacárido a células cultivadas o a un animal intacto. La sulfatación se proporciona desde 30-phosphoadenosine 50 phosphosulfate (SAFP). Su formación es catalizada por la ATP sulfurilasa y APS quinasa, actividades que residen en una única proteína bifuncional en los mamíferos.
En general, el sulfato se obtiene principalmente por ingestión directa de sulfato libre o por el metabolismo de compuestos sulfatados, pero algunos pueden ser proporcionados por la oxidación de los grupos sulfhidrilo de cisteína o metionina, principalmente en el hígado.
Las células capaces de sintetizar glicosaminoglicanos contienen todas las enzimas necesarias para la formación de los precursores, debido a que los nucleótidos de azúcar y PAPS normalmente no entran en las células.
Las reacciones para la activación de azúcares y sulfato son catalizadas por enzimas solubles en el citosol, con la excepción de la formación de UDP-Xyl de UDP-GlcA, que se produce dentro del lumen del RE o Golgi. Posteriormente, los nucleótidos de azúcar y PAPS son transportados desde el citosol a través de la membrana hacia el lumen del RE o Golgi por medio de un mecanismo de antiport.
Un suministro adecuado de los azúcares de nucleótidos y PAPS dentro del RE y Golgi es crítico para la biosíntesis de proteoglicanos, cualquier fallo en las cantidades suficientes de estas moléculas afectaría la regulación de la iniciación de la cadena de glicosaminoglicano, la longitud de la cadena final, y el tipo y el alcance de la sulfatación.
Síntesis de la cadena
Transferencia de xilosa thumb|450px|La adición del primer residuo de azúcar, xilosa, a la proteína del núcleo, comienza en el retículo endoplasmático.|centre
Dos transferencias de galactosa
thumb|400px|La adición de dos residuos de galactosa por dos glicosiltransferasas distintas se produce en las primeras regiones cis/mediales de Golgi. |centre
Transferencia de ácido glucorónico
thumb|500px|El tetrasacárido de ligamiento se completa en la zona medial/trans de Golgi con la adición del primer residuo de ácido glucorónico.|centre
Transferencia galactosamina
thumb|500px|La transferencia de N-acetilglicosamina se produce para empezar la formación de un galactosaminoglicano en vez de un glucosaminoglicano.|centre
Modificación del polímero
Fosforilación
La fosforilación de xilosa ha sido reportada tanto para agrecano y decorina, así como para el sulfato de heparán, como un acontecimiento postraduccional temprano. En la matriz extracelular del cartílago, la modificación del agrecano es estable, pero en cambio, la fosforilación de xilosa en la región de vinculación de decorina es transitoria, con la eliminación del grupo fosfato tras la adición del primer residuo GlcA. Se ha sugerido que la xilosa fosforilada puede servir como señal durante el tráfico intracelular o en la regulación de la modificación del glicosaminoglicano subsiguiente.
Sulfatación
El donante activo del grupo sulfato es el 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS). Los grupos sulfato se transfieren en las posiciones 4 o 6 de la galactosamina y en la posición 2 de L-iduronato.
Epimerización
La epimerización del o-glucuronato a L-iduronato ha sido descrita por Malmström (1975). Malmstrom explica que la epimerización del carbono 5 cambia el azúcar de la o- a la serie L. Para llevar a cabo este proceso, se requiere O-sulfatación para la epimerización en el carbono 5. No se sabe si la sulfatación se produce antes o después de la epimerización, pero esta impulsa la reacción hacia la formación de iduronato. Que se produzca la sulfatación antes de la epimerización explica la especificidad de la epimerasa. En cambio, en caso de que la sulfatación se produjera después de la epimerización, esto puede cambiar el equilibrio de la reacción de modo desfavorable a la formación de L-iduronato ya que retira el producto inicial.
La ubicación subcelular precisa donde se produce la epimerización no se conoce, pero estudios con monensina, que bloquea la vía secretora en la región medial de Golgi, han indicado que la 6-sulfatación de decorina dermatán se ve menos afectada que el grado de epimerización y de 4-sulfatación. Esto confirma que el 4-sulfotransferasa y epimerasa están muy próximos el uno al otro y sugiere que la 6-sulfatación de decorina se produce en un compartimiento anterior de Golgi.
thumb|700px|Esquema-resumen que muestra la biosíntesis del dermatán sulfato.|centre
Funciones Todos los Glicosaminoglicanos (GAGs), excepto la Heparina (Hep) se encuentran intracelularmente en mastocitos del tejido conectivo y otras células hematopoyéticas que participan en la respuesta inmune e inflamatoria. Principalmente participan en procesos de difusión de moléculas hidrosolubles, migración, proliferación y adhesión celular. En sangre solo se encuentran pequeñas cantidades de GAGs, en plasma y en células sanguíneas como plaquetas y leucocitos. Aun así, son conocidos por sus propiedades anticoagulante.
Algunas de las actividades biológicas más relevantes de los GAGs dependen de una secuencia específica de disacáridos y un patrón determinado de grupos carboxilo y sulfato.Casu B, Naggi A, Torri G. Chemical derivatization as a strategy to study structure-activity relationships of glycosaminoglycans. Sem Thromb Hemost 2002; 28 (4): 335-342 Los mecanismos de acción más estudiados de los GAGS son la interacción de Hep y Dermatán sulfato (DS) con Antitrombina (AT) y Cofactor II de la Heparina (CH II).
El Dermatán sulfato en la coagulación thumb|Función del Dermatán Sulfato en la coagulación de la sangre Normalmente el DS no se encuentra en circulación sanguínea, siendo casi nulos los niveles plasmático en individuos sanos. Sin embargo, se han observados niveles de entre 0.2 y 4μg/mLRossi E, Kordich L. Niveles plasmáticos e interacciones del sistema Cofactor II de la Heparina–Trombina– Der-matán Sulfato (tesis doctoral). Buenos Aires, Universi- dad de Buenos Aires; 1999. de DS entre mujeres embarazadas (debido a la producción placentaria) y en pacientes en hemodiálisis crónica, pacientes quemados y pacientes sépticos (debido al daño endotelial producido).
El DS presenta una acción anticoagulante, siendo más efectivo el DS de alto peso molecular (DSA) que el DS de bajo peso molecular (DSB).
Acción sobre la trombina EL DS actúa como activador de la CH II (un cofactor que actúa como inhibidor de trombina y meizotrombina). La molécula de CH II presenta en su estructura un dominio N-terminal de reconocimiento de trombina, unido intra-molecularmente a un dominio electropositivo denominado sitio de unión a GAGs. En presencia de DS se produce un desplazamiento del extremo N-terminal del CH II, quedando libre para interactuar con el exositio I de la trombina, lo que acerca ambos centros reactivos y facilita la reacción de inhibición.