thumb|Escudo de armas de la Leal Ciudad de Tlaxcala, concedido por el emperador Carlos V el 22 de abril de 1535, 10 años después de su fundación. La ciudad de Tlaxcala que durante los inicios de su fundación se llamó Tlaxcala de Nuestra Señora de la Asunción o Santa María de la Nueva Tlaxcala y actualmente Tlaxcala de Xicohténcatl, se efectuó el año de 1525 en el marco de la conquista y colonización del Nuevo Mundo.
En la fundación de la ciudad de Tlaxcala fue decisiva la influencia que ejercían las cuatro cabeceras en la provincia. Para los españoles era algo común mencionar la ciudad de Tlaxcala como referencia a la zona geográfica donde se ubicaban los cuatro señoríos. Igualmente designaban el nombre de Tlaxcala a un territorio más amplio, en donde se localizaban los pueblos que integraban la confederación tlaxcalteca. A partir de estas referencias geográficas y políticas, se fundó la ciudad de Tlaxcala con el propósito de edificar una nueva capital provincial, contando para ello con la bula del Papa Clemente VII.
Fundación thumb|El Papa Clemente VII ordenó la fundación de la ciudad de Tlaxcala el 3 de octubre de 1525. La fundación de la ciudad obedeció a la necesidad de los españoles de consolidar su alianza con los cuatro señoríos, dándole unidad a los mismos, mediante la congregación de los principales y sus vasallos, pues de esta manera se introducían las instituciones religiosas, de gobierno y de organización social de los dominadores, para desplazar paulatinamente las correspondientes a los indígenas.
El 3 de octubre de 1525, el Papa Clemente VII ordenó la fundación de la ciudad novohispana de Tlaxcala bajo el siguiente decreto:
El sitio elegido para la fundación de la ciudad de Tlaxcala fue la margen izquierda del río Zahuapan, donde no existía ninguna población indígena. Los franciscanos fueron los principales promotores del desarrollo urbano colonial, debido a su empeño de construir edificios religiosos. De hecho, para 1545 ya se habían construidos varios de los edificios públicos que rodeaban la plaza tlaxcalteca, entre ellos la residencia del gobierno indio. En la Parte oeste de la plaza se construyeron el mesón, la cárcel y la residencia del alcalde mayor. En el lado noroeste se construyó la alhóndiga, lugar donde el cabildo recibía el tributo del maíz. Para 1560 se terminó de construir el edificio llamado de las Casas Reales, en donde se hospedaban los virreyes que visitaban Tlaxcala. Pese a que en 1594 se incendió a causa de una revuelta, aún se conservan dos entradas de piedra labradas con un fino sentido artístico. En los lados suroeste y suerte de la plaza se construyeron portales, así como tiendas que el cabildo alquilaba a comerciantes. En el lado sur se edificó el monasterio y la iglesia de San Francisco, sobre la pendiente que conduce el atrio y la capilla abierta. En el atrio alto, los franciscanos fundaron un hospital en donde se atendía a indios y a españoles. El resto de la ciudad se construyó sobre el trazado de calles rectas; las casas generalmente eran de adobe, ladrillo y piedra. A finales del se empezaron a construir viviendas fuera de las manzanas céntricas. Con el transcurso del tiempo, los cuatro señoríos prehispánicos se fueron transformando en barrios de la nueva ciudad colonial.
thumb|Mural del Palacio de Gobierno, donde narra sobre la historia colonial de Tlaxcala.
Urbanización Inicio El cronista Buenaventura Zapata en el refiere algunos datos sobre la fundación de la ciudad virreinal de Tlaxcala. Así, nos dice que en 1526 "Entonces se partieron las piedras en chalchihuapan"; es decir, se acondicionó el lugar para ser habitado, al año siguiente ocurrió que: "los sacerdotes se establecieron en Chalchihuapan y entonces vino el obispo fray Julián Garcés". El manantial mayor fue conocido durante la fase final del mundo prehispánico como Chalchíhuatl que quiere decir, según Muñoz Camargo, «Agua de Chalchihuites...que chalchihuites quiere decir, en la lengua, piedras verdes muy preciadas de color de esmeraldas». A este manantial, durante la época prehispánica, los tlaxcaltecas le profesaron una gran adoración y en ella realizaban una serie de ritos.
Proceso thumb|Casa Real construida en 1549.
La ciudad capital de la provincia de Tlaxcala fue trazada por frailes franciscanos con autorización del virrey de Mendoza, la urbanización inició en 1536 cuando los frailes decidieron cambiar su lugar de residencia desde San Francisco Cuitlixco en Ocotelulco hacia el nuevo territorio destinado a la ciudad por el lado sur del río Zahuapan. La ciudad pasó a ser el centro del poder de la provincia restando importancia a las cabeceras indígenas al cambiar su lugar residencia, creencias y forma de gobierno. Con pocos religiosos castellanos, y como parte de la conquista, la nobleza y plebeyos indígenas fueron emplazados desde sus asientos montañosos al valle dispuesto para la nueva ciudad indígena.
En 1536 por primera vez se hizo la fiesta de Corpus y en 1538 el mercado de Ocotelulco fue trasladado a la plaza principal de la ciudad. Fue durante ese tiempo que se dio inicio a la construcción del Monasterio de San Francisco. Su construcción, al igual que el del resto de la ciudad virreinal, fue llevada a cabo por los indígenas que habitaban en las cabeceras de Ocoteluco, Quiahuixtlan, Tizatlán y Tepeticpac.
En el año de 1549, el cabildo de Tlaxcala ordenó "la construcción de la ciudad de Tlaxcala" con la ayuda de constructores indígenas de toda la provincia para erigir los portales y plaza, en ese mismo año se ordenó construir una "Casa Real, Tecpancalli" como casa del gobernador y españoles.
Evangelización
Bautizo de los cuatro señores
Santa Patrona
thumb|Altar mayor de la Catedral de Tlaxcala.
Poco tiempo después de la conquista de México-Tenochtitlan, Hernán Cortés despidió en Coyoacán a las tropas aliadas de Tlaxcala no sin antes y como muestra de afecto y halago para con ellos, conceder al capital tlaxcalteca Acxotécatl Cocomitzin, la sagrada imagen mariana que le había acompañado en toda la conquista. Acxotécatl, señor de Atlihuetzia, la resguardó en su casa donde era venerada además de sacarla en manos a los bailes o mitotes. En 1524, durante su paso hacia México, llegaron los primeros frailes franciscanos: fray García de Cisneros, fray Andrés de Córdoba, fray Martín de Jesús, fray Martín de Valencia, fray Toribio de Benavente, fray Juan de Rivas y el lego fray Pedro de Gante; algunos de ellos permanecieron en la ciudad y establecieron su monasterio en la casa de Maxixcatzin, al enterarse de la existencia de la imagen la trasladaron a este sitio, fueron estos quienes darían el nombre de la conquistadora. En el año de 1527 llegó el primer obispo de la nueva España, Fray Julián Garcés, con lo que los franciscanos tuvieron que mudar su monasterio a San Francisco Cuitlixco en Ocotelulco llevando consigo la virgen, el guardián del monasterio era fray Martín de Valencia, superior de los doce franciscanos. Durante los siguientes años la fe en la sagrada imagen se reafirmó entre los habitantes de la ciudad indígena la Asunción Tlaxcala, la urbanización de esta ciudad comenzó en el año de 1536 siendo el convento franciscano uno de los primeros edificios en ser construidos, fue aquí donde la imagen tuvo su sitio definitivo. En 1548 P. Fr. Juan de Rivas se llevó la imagen de la ciudad para colocarla en el convento de San Francisco en la ciudad de Puebla. La imagen mariana con advocación a la Asunción de María fue elegida patrona de la ciudad debido a que el día de su celebración, el 15 de agosto, coincidía con la fecha en que la ciudad y provincia festejaban la victoria sobre los mexicas, fue la fiesta más importante organizada por el cabildo con invitaciones al obispo, padres y vecinos españoles.
Primera Diócesis en México thumb|200px|Izquierda|Julián Garcés primer Obispo de la Nueva España.
El 19 de septiembre de 1526 el emperador Carlos V expidió la real cédula mediante la cual se establecía los límites de la primera diócesis Carolense en la Nueva España llamada del Obispo de Yucatán y Santa María de los Remedios, los territorios fueron: la Provincia de Tlaxcalteche inclusive y San Juan de Ulúa, Matlatla, Villa Rica de la Veracruz, Villa de Medellín, Tabasco y Río Grijalva hasta Chiapas. Fray Julián Garcés llegó en 1527 a la sede del obispado en la catedral de la ciudad de Tlaxcala.
thumb|La ciudad de Tlaxcala es cuna de la cristiandad americana. La Catedral de Tlaxcala, antiguo convento franciscano, fue el primero en construirse en América.
Primeros franciscanos
En 1524 llegaron a la Nueva España doce franciscanos para establecer la fe cristiana y llevar a cabo la evangelización, en su camino hacia la ciudad de México pasaron por la ciudad de Tlaxcala donde fray Toribio de Benavente escuchó repetidamente el vocablo "motolinía" preguntando: "¿Qué quiere decir?", el intérprete dijo que significaba: "pobre o desgraciado" y Motolinia concluyó comentando: "Éste es el primer vocablo que sé en esta lengua, y para que no se me olvide éste será de aquí adelante mi nombre".
Niños mártires
Aparición de la Virgen María Durante el año 1541 una devastadora plaga desolaba los pueblos de la zona de Ocotlán, México. El indio Juan Diego, un joven piadoso que servía con los religiosos y cuidaba a los enfermos, subía la ladera occidental del cero de San Lorenzo y se adentró en un bosque de ocotes (pinos) que había allí junto a una barranca.
De repente, se le presentó la Virgen Santísima quien con amabilidad le dijo: "Dios te salve, hijo mío, ¿a donde vas?.
Juan Diego quedó sorprendido pero gozoso por aquel encuentro. El amaba mucho a la Virgen y se cuidaba de mantener su altar lleno de flores. Logró decir: "Llevo agua del río para mis enfermos que mueren sin remedio".
La Madre de Dios le invitó a que le siguiera: "Ven en pos de mi, yo te daré otra agua con que se extinguirá el contagio y sanen, no solo tus parientes, sino cuantos bebieren de ella; porque mi corazón, siempre dispuesto a favorecer a los desvalidos, ya no sufre ver tantas desdichas sin remediarlas".
Juan Diego, que conocía bien la zona, nunca había visto ningún manantial por allí, pero, humildemente siguió a Nuestra Señora hasta una quebrada del cerro donde ella le mostró la fuente de Agua Santa.
"Tomad de esta agua cuanta queráis, seguros de que con el contacto de la más pequeña gota, sentirán los enfermos no solo alivio sino perfecta salud".
Juan Diego, obediente, llenó su cántaro con el agua milagrosa y siguió su camino a su aldea natal de Xiloxoxtla. Allí suministró el agua a los enfermos de la peste y todos recobraron la salud rápidamente. El suceso se propagó en seguida y llegaron muchas gentes en busca de curación y para escuchar el testimonio de la aparición de la Zoapilzin (Señora), la Virgen María.
La Virgen había ordenado a Juan Diego: "Avisa a los religiosos de mi parte que en este sitio hallarán una imagen mía, que no solo representa mis perfecciones sino que por ella prodigaré mis piedades y clemencias: la que hallada, quiero que sea colocada en la capilla de San Lorenzo"
Los religiosos cuestionaron a Juan Diego y fueron al lugar del suceso. Llegando allí ya de noche, quedaron asombrados por el prodigio que contemplaban: Árboles ardían con grandes llamaradas sin consumirse. De aquí el nombre Ocotlán que procede de dos palabras nahuas: ocotl: (ocote o pino) y tlatla: (arder). Es decir Ocotlán, el ocote que arde.
Llamó sobre todo la atención un gran árbol de ocote al que le pusieron una señal antes de regresar al convento. Al día siguiente, volvieron al lugar y abrieron con hacha abrieron el ocote señalado. Encontraron para su asombro que el corazón de aquel árbol era una preciosa talla de la Inmaculada Virgen María.
La multitud jubilosa, junto con los religiosos, llevaron a hombros la Imagen hasta la capilla de San Lorenzo, aproximadamente medio kilómetro arriba, en la cumbre de la colina. La colocaron en el trono que ocupaba el Santo Mártir San Lorenzo.