La Hipercolesterolemia Familiar (abreviada HF), es una enfermedad genética caracterizada por elevación de colesterol (hipercolesterolemia) en sangre, con altos niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL). Las personas afectadas son menos sensibles a los métodos de control que se utilizan habitualmente para disminuir los niveles altos de colesterol en sangre, entre ellos dieta y estatinas. Sin embargo, existen tratamientos que son útiles para combatir la enfermedad.

Muchas de las personas que se ven afectadas por esta enfermedad poseen mutaciones en el gen LDLR que codifica para el receptor de la lipoproteína de baja densidad, encargado de reconocer al colesterol de baja densidad y removerlo del flujo sanguíneo, o bien, en el gen que codifica para la apolipoproteína B (ApoB), causando el mal funcionamiento de esta proteína encargada también de movilizar al colesterol cuando este se une al receptor de la lipoproteína de baja densidad. Estas dos mutaciones son las más frecuentes ya que mutaciones en otros genes no son muy usuales. Las personas que poseen una copia anormal del gen LDLR (conocida también como condición heterocigota) pueden presentar enfermedades cardiovasculares prematuras entre los 30 y 40 años. Las personas que tienen dos copias anormales (conocida también como condición homocigota pueden presentar daño cardiovascular severo desde la infancia.

La versión heterocigota de la HF es un desorden genético común heredado de forma autosómica dominante con una frecuencia de ocurrencia de 1500 personas en la mayoría de los países. La versión homocigota es poco probable y muy rara de encontrar ya que ocurre 1 vez por cada millón de personas. A las personas presentando la versión heterocigótica de la hipercolesterolemia familiar, se les puede administrar un tratamiento con estatina, secuestrantes de ácidos biliares, o cualquier otro hipolipemiante (sustancias que reducen los niveles de colesterol). No obstante, a los nuevos casos diagnosticados con la enfermedad se les ha sugerido mediante asesoramientos genéticos un tratamiento genético. Los pacientes con la versión homocigótica, normalmente no responden al tratamiento médico y se requieren otro tipo de tratamientos basados en técnicas de aféresis que constan en la remoción del colesterol de baja densidad mediante un procedimiento parecido al de la diálisis, y ocasionalmente, un trasplante de hígado.

Signos y síntomas Signos físicos Normalmente, los niveles altos de colesterol no causan ningún síntoma. No obstante, podrían llegar a apreciarse depósitos amarillos ricos en colesterol y otras grasas en varias partes del cuerpo, como por ejemplo, en los párpados de los ojos (fenómeno que se conoce como Xantelasma), alrededor del iris de los ojos (fenómeno que se conoce como Arco senil) así como también en los tendones de las manos, codos, rodillas y pies, particularmente en el tendón de Aquiles (conocido como Xantoma de tendón).

Enfermedades cardiovasculares El depósito acelerado de colesterol en las paredes de las arterias conlleva a una arteriosclerosis, que es el detonador de las enfermedades cardiovasculares. El problema más común en la HF es el desarrollo de enfermedades coronarias a una edad mucho más temprana de la que normalmente se esperaría en una persona sana. Esto, puede generar otras complicaciones como sufrir de angina de pecho (dolor en el pecho acompañado de un sentimiento de opresión y mayor esfuerzo) o en su caso, un paro cardiaco. Menos común, pero también probable, es que las arterias del cerebro se vean afectadas provocando accidentes cerebrales (menores o graves) que comprometen la funcionalidad del cerebro, como por ejemplo, un accidente isquémico transitorio (episodios breves de debilidad en una parte del cuerpo o la inhabilidad para hablar) o hasta un derrame cerebral.

La Enfermedad vascular periférica (obstrucción de las arterias en piernas) ocurre principalmente en pacientes fumadores con HF. Esta enfermedad causa dolor severo en los músculos de la pantorrilla al caminar, que solamente se alivia en posiciones de descanso (claudicación intermitente), y una mala irrigación de la sangre en los pies pudiendo generar gangrena. El riesgo de padecer arteriosclerosis aumenta en personas mayores y en aquellas que fuman o tienen diabetes mellitus, hipertensión o un historial familiar parecido.

Diagnóstico Aproximadamente el 85% de los individuos con este desorden genético no se han diagnosticado y por consecuencia no se encuentran recibiendo un tratamiento para controlar los niveles de colesterol en su sangre. Un examen físico puede ayudar a los médicos a hacer el diagnóstico correspondiente a la HF, ya que los xantomas de tendón se pueden percibir en un 20 a 40% de los individuos que son patognomónicos para la enfermedad. La xantelasma puede apreciarse también. Estos síntomas comunes son indicadores de que la persona puede padecer la enfermedad, sin embargo, no son determinantes.

Medición de lípidos Los niveles de colesterol pueden ser determinados como parte de un examen rutinario para asegurar la salud del paciente, cuando este presenta síntomas físicos externos (como lo indican la presencia de xantelasma o xantoma), el desarrollo de enfermedades cardiovasculares o si a un miembro de la familia se le ha detectado HF con anterioridad.

Un patrón compatible con hiperlipoproteinemia tipo II (según la clasificación de Fredrickson) puede encontrarse en pacientes que padecen de HF. Este cuadro consiste en niveles elevados de colesterol total, notorios niveles elevados de lipoproteína de baja densidad, niveles normales de lipoproteína de alta densidad, (HLD) y niveles normales de triglicéridos. El nivel total de colesterol se estima entre 350-550 mg/dL para pacientes con la versión heterocigótica de la enfermedad, mientras que para los pacientes homocigóticos el nivel total de colesterol se estima entre 650-1000 mg/dL. La lipoproteína de baja densidad en estos casos solo aparece a niveles altos en un 25 % de la población afectada. Es importante mencionar que de entre las personas afectadas, los niveles pueden ser drásticamente más elevados si el paciente sufre de obesidad.

Análisis de la mutación

Según el criterio clínico de aislamiento para la lipoproteína de baja densidad (que difiere de país en país), se pueden realizar exámenes genéticos para encontrar las mutaciones en el receptor de la lipoproteína de baja densidad y las mutaciones en ApoB. Generalmente, las mutaciones son detectadas entre un 50 y un 80 % de los casos. Las personas sin mutaciones en estos genes tienen normalmente niveles de triglicéridos más altos y pueden también presentar otras causas a las que se les adjudique el elevado nivel de colesterol, tal como Hiperlipidosis combinada generada por algún desorden metabólico.

No obstante no todas las mutaciones descritas en el gen que codifica para el receptor de LDL cursan con efectos perjudiciales sobre los niveles de colesterol del individuo. Existen mutaciones consideradas beneficiosas en cuanto a la modulación de los niveles plasmáticos de colesterol. Así por ejemplo la sustitución de un aminoácido de valina por uno de alanina en la posición 578 del receptor de LDL (Val578Ala), descrita en la población sarda, da lugar a una disminución de los niveles de LDL colesterol y colesterol total de los portadores.

Diagnóstico diferencial

La hipercolesterolemia se puede confundir con la hiperlipidosis combinada familiar y la hipercolesterolemia poligenética. Los niveles de lípidos y la presencia de xantomas pueden ayudar a confirmar un correcto diagnóstico. La sitosterolemia y la xantomatosis cerebrotendinosa son dos condiciones raras que pueden también presentarse con arteriosclerosis prematura. Por último, también pueden presentarse condiciones neurológicas, psiquiátricas, cataratas, diarrea o bien, anormalidades en el esqueleto.

Genética Los defectos genéticos más comunes en la HF son la mutación en el gen LDLR (aproximadamente 1 en 500), la mutación en ApoB (aproximadamente 1 en 1000), mutaciones PCSK9 (menos de 1 en 2500) y mutaciones en LDLRAP1. La sitosterolemia (enfermedad relacionada) que puede tener muchas similitudes con la HF se debe a las mutaciones en ABCG5 y ABCG8.

Receptor de la Lipoproteína de Baja Densidad (LDLR)

El gen que codifica para el receptor de lipoproteína de baja densidad se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.1-13.3). Está formado por 18 exones y comprende una región de 45 Kb (kilo bases). La proteína que codifica este gen, está constituida por 839 aminoácidos en la forma madura. Una sola mutación en la copia del gen (heterocigóticos) causa enfermedades cardiovasculares a la edad de 50 años en la mayoría de los casos. Tener las dos copias de este gen mutadas (homocigóticos) causa una acelerada arteriosclerosis en la niñez, que conlleva a sus complicación. Los niveles de la lipoproteína de baja densidad en el plasma sanguíneo están estrechamente relacionados con la actividad del receptor de la lipoproteína de baja densidad. Los homocigóticos tienen una actividad del receptor de menos del 25%, esto dependiendo claro, de la mutación que se tenga, ya que más de 1000 diferentes mutaciones se conocen y se han estudiado para estos casos.

Existen 5 clasificaciones de la HF según las mutaciones en el gen del receptor LDLR:

Clase I: El receptor LDLR no se sintetiza en lo absoluto. Clase II: El receptor LDLR si se sintetiza pero no es transportado correctamente del retículo endoplásmico al aparto de Golgi para su expresión en la superficie de la célula. Clase III: El receptor LDLR no se acopla propiamente a la superficie de la célula por un defecto en la apolipoproteína B100 (R3500Q) o en LDL-R. Clase IV: El ensamblaje del receptor LDLR a las lipoproteínas de baja densidad no se efectúa correctamente y no se puede llevar a cabo la endocitosis mediada por receptor. Clase V: El receptor LDLR no es reciclado y no se devuelve una vez utilizado a la superficie de la célula.

Apolipoproteína B La apolipoproteína B, en su forma ApoB100, es la parte proteica principal de una lipoproteína. El gen que la codifica se encuentra localizado en el cromosoma 2 (2p24-p23) y comprende una región de aproximadamente 21 Mb (mega bases). La HF, es casi siempre asociada con una mutación en la parte R3500Q de este gen, lo que causa un reemplazo de una arginina por una glutamina en la posición 3500 de la lipoproteína. La mutación está ubicada en una parte de la proteína a la que normalmente se une el receptor LDLR, pero en esta caso, la unión entre la lipoproteína y el receptor no se puede llevar a cabo como consecuencia de la mutación. Como ya se ha mencionado anteriormente, el número anormal de copias determina la severidad de la enfermedad.

PCSK9 En el 2003 se demostró también que las mutaciones en la proteína convertasa de subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) se han ligado a mutaciones autosómicas dominantes (mutaciones que requieren solamente de una copia mutada para hacerse presentes). Este gen se localiza en el cromosoma 1(1p34.1-p32) y codifica para una proteína de 666 aminoácidos que se expresa en el hígado. Estudios han sugerido que la PCSK causa HF principalmente porque reduce el número de receptores de lipoproteína presentes en las células del hígado.

LDLRAP1 Anormalidades en el gen ARH, también conocido como LDLRAP1 fueron reportadas por primera vez en una familia en 1973. A diferencia de otras causas, se requieren dos copias anormales de este gen para desarrollar HF, por lo que se considera una mutación autosómica recesiva.Las mutaciones en este gen generan que la proteína tienda a ser más chica, sin embargo, su función como tal aún se desconoce, parece ser que juega un papel en la relación del receptor de lipoproteína de baja densidad y las vesículas de clatrina (proteína que forma el recubrimiento de las microcavidades de membranas celulares donde se sitúan receptores de lipoproteínas).

Otros genes